在人类探索自然奥秘的路上，科学总是一个强大的工具，2023年6月，浙江大学良渚实验室研究员俞晓敏联合浙江大学生命科学研究院周青教授、温州医科大学附属第二医院郑雯洁主任，发表了一项“捕获”新自身炎症性疾病“幕后黑手”的研究成果。

　　2021年, 在中国罕见病/“ 孤儿药” 定义第三次多学科专家研讨会上, 《中国罕见病定义研究报告2021》发布, 将中国罕见病定义为“ 新生儿发病率低于1/10 000, 患病率低于1/10 000, 患病人数低于14万的疾病。”

　　三年前，俞晓敏研究团队接收了一名患有罕见新自身炎症性疾病的幼童，这种疾病在医学上从来没有被发现过和诊断过，俞晓敏研究团队通过抽丝剥茧的研究分析，最终确定了这种罕见炎症的致病基因，并与临床合作，实现了该罕见病全球首例的明确诊断和精准治疗。

　　该项研究成果于2023年6月13日在国际免疫学顶级期刊《Immunity》上发表。

　　而这项研究的背后，是一段基础研究人员与临床通力协作，实现精准医疗，给饱受疑难疾病折磨的患者带来曙光的暖心故事。

　　从童年到现在，你是否有过以下经历：反复发烧、经常性口腔溃疡、起皮疹、淋巴结肿大……

　　也许你会认为，这些都是十分日常的疾病，但它们其实都有一个专业的医学名称——自身炎症性疾病。

　　若论大自然最精巧的造物，莫过于人体，人体就像一台规律运转的精密仪器，在我们的身体里，每天都发生着各种各样的生理反应，其中，炎症反应是我们既熟悉又陌生的一种。

　　其实，炎症反应是人体正常生理防御机制的一种表现，就像发烧就是我们的身体与细菌病毒抗争的结果，但是正如物极必反，过度的炎症反应则会给我们的身体带来较为沉重的负担，这就是自身炎症性疾病，像反复发烧、皮疹甚至溃烂、关节炎等——这都属于自身炎症性疾病的症状。

　　就如事物总是有两面性，对于幸运的人来说，一些普通的自身炎症性疾病可以得到明确的医学解释和有效的治疗，但对于部分不幸的人来说，患上一些罕见的自身炎症性疾病，堪比“不治之症”。

　　遗传因素与自身炎症性疾病密切相关，然而，因为人体这台“机器”过于精密与复杂，近些年来，仍有众多具有典型自身炎症性疾病症状的患者无法得到明确的遗传学解释，找不到“幕后黑手”，这给患者的精准治疗带来了巨大的困扰，也让这些不幸的患者遭受了莫大的痛苦。

　　2020年，浙江大学良渚实验室的俞晓敏研究员接收了一名特殊的自身炎症性疾病患者，她的名字叫丫丫（化名）。

　　11岁的丫丫正是无忧无虑的年纪，但她却因为十余年来反复的关节肿痛而终日无精打采、痛苦难言。在别的孩子都蓄力“窜个儿”的时候，丫丫的身高却只有122cm，大概只够得上一个7岁的小朋友。

　　同时，丫丫也不能跑步，连走路、起身都非常困难，这种痛苦与不便已经严重影响到了丫丫的正常生活。

　　在多次求医无果之后，丫丫的父母与良渚实验室不期而遇，俞晓敏研究员迅速联合浙江大学周青教授、温州医科大学附属第二医院儿童风湿科郑雯洁主任投入到丫丫的治疗之中。

　　经过临床诊断，丫丫所患的是“慢性复发性多灶性骨髓炎”，是一种自身炎症性疾病，但相关的检查结果显示，现有的致病基因都不是导致丫丫患病的“罪魁祸首”。

　　究竟是哪一个“幕后黑手”在给丫丫制造持续不断的痛苦？俞晓敏研究团队陷入了沉思。

　　本着不抛弃不放弃的原则，经过进一步废寝忘食的检查分析，俞晓敏研究团队终于有了一个重要发现——他们发现丫丫的IL-1R1基因上携带一个新发突变。

　　位于人体细胞膜上的IL-1R1蛋白，就像一枚重要的信号接收器，当我们的身体受到感染和产生损伤时，IL-1R1就会接收到相关的刺激信号，并及时将其传递到细胞内，激活免疫细胞和起防御作用的炎症反应，就像迅速调集“防御部队”一样，帮助机体对抗感染。

　　而当完成任务后，IL-1R1又会接收到安全信号，释放“撤兵”指令，让已经完成防御任务的炎症反应及时“刹车”。

　　丫丫病情的关键很可能就与这枚至关重要的“信号接收器”的突变有关。在多次讨论后，俞晓敏研究团队决定对这个罕见的突变作进一步的探究。针对性的探索很快展开，通过一系列详尽的生物化学、细胞生物学和小鼠实验，研究团队确认正是IL-1R1上的突变导致了丫丫的病情。

　　丫丫体内这枚“信号接收器”上的错义突变导致其“接触不良”，无法接收到身体已经转危为安的信号，不能及时释放“撤兵”指令，体内的炎症反应无法“刹车”，原本只是起防御作用的炎症反应在持续激活下，就变成了折磨丫丫十余年的“慢性复发性多灶性骨髓炎”。

　　丫丫的病情终于得到了明确的医学解释，原本的“不治之症”也因此有了治愈的曙光，这是大自然在“危机”背面暗暗赋予的生机，也是科学家们永不言弃、刨根问底精神的最佳回报。

　　在经历院内外多轮的专家论证、伦理委员会的批准、丫丫父母的知情同意后，在俞晓敏研究团队的指导用药下，对丫丫的精准治疗正式展开。

　　经过几个月的治疗，困扰丫丫十多年的炎症病情得到了迅速的好转，治疗前因膝关节疼痛而难以正常行走丫丫在治疗后都能活动自如地跳起绳来。

　　故事的脚步并未到此而结束，丫丫的治疗经历让俞晓敏研究团队得到了灵感，启发了他们针对另一款药物rilonacept进行创新改造。

　　rilonacept于2008年由Regeneron制药公司研发，然而由于rilonacept发挥药效有一定局限，俞晓敏团队结合丫丫的治疗经历突发奇想，在rilonacept中引入IL-1R1基因上的新发突变，反向利用这一基因突变的特殊性质，研发出一款创新药rilabnacept。

　　多项实验均证明，rilabnacept可以在患者体内发挥出更强的药效，提高对炎症的抑制效果，这一药物如果进入临床，将进一步推动对自身炎症性疾病的精准治疗。

　　一个给丫丫带来病痛的基因突变，经科学家们的奇思改造后，却成为了可能在不久的将来造福更多患者的“福星”，大自然的意外与科学的巧思相碰撞，再次结出了令人意想不到的丰盈果实。

　　如今，得到明确诊断的丫丫正规律地接受着治疗。身高开始快速蹿升的她也自豪地和妹妹比起身高,可和其他小伙伴一样无忧无虑地玩耍，享受来之不易的快乐童年。

　　“从丫丫备受疾病折磨，无药可医，到通过我们专业的实验室基础研究，抽丝剥茧锁定致病基因，理清致病机制；再指导临床用药，对丫丫进行专业精准的治疗，使患者丫丫得到康复，这就是精准医学的魅力。”俞晓敏表示。

　　俞晓敏研究团队以丫丫为案例，把这种由 IL-1R1 突变导致的新型自身炎症性疾病命名为 LIRSA（Loss of IL-1R1 Sensitivity to IL-1Ra）。虽然鉴定时只是个别病例，但是随着广泛报道，更多病例必然会得到确诊。随着病例的增加，这一原本的“不治之症”也将逐渐进入大众视野，为大家所熟知。

　　在精准医学理念深入人心、基因产业日新月异的今天，社会大众仍然很难全然理解许多罕见病，而医疗机构也很难对患者进行有效告知，两者之间存在着巨大的信息鸿沟。如何填补这个信息鸿沟、构建医患之间的信息桥梁，帮助更多人了解罕见病，并通过精准医疗帮助罕见病患者摆脱痛苦，仍然需要基础研究、临床，以及社会各界的协同努力。而良渚实验室作为精准医学的“接棒人”之一，也将继续搭建好基础与临床的桥梁，为攻克罕见病、推动精准医疗的高质量发展贡献良渚力量。